01.黑色素瘤
黑色素瘤通常指惡性黑色素瘤，是一種由皮膚和其他器官黑色素細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤，起源自胚胎期神經(jīng)脊，多發(fā)生于皮膚，也可見于黏膜和內(nèi)臟[1]。黑色素瘤高發(fā)于成人，皮膚白皙的白種人發(fā)病率高，且近年來以每年3%~7%的比例遞增，在美國(guó)腫瘤學(xué)年會(huì)（ASCO）的報(bào)道中，惡性黑色素瘤已成為發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一[2]。深色皮膚的亞洲人和非洲人發(fā)病率較低，我國(guó)人群好發(fā)于肢端皮膚，如足底、足趾、手指末端和甲下等部位。與其他實(shí)體瘤相比，黑色素瘤致死年齡更低、治療率低且預(yù)后較差。
02.BRAF與黑色素瘤
黑色素細(xì)胞發(fā)生DNA損傷為惡性黑色素瘤的基本病因，但關(guān)于黑色素瘤的病因尚未完全清楚。膚色白皙、長(zhǎng)期日光暴曬、有黑色素瘤家族史或黑色素瘤病史等均是黑色素瘤的危險(xiǎn)因素。此外，基因突變與黑色素瘤的發(fā)生存在相關(guān)性，大約50%的黑色素瘤患者BRAF基因存在突變。BRAF基因位于人類7號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，編碼RAF家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，作用于MAPK/ERK信號(hào)通路，從而影響細(xì)胞的分裂增殖與分化。正常情況下BRAF蛋白需由RAS激酶磷酸化激活，而BRAF基因突變后無需上游激活指令則可使BRAF蛋白處于激活狀態(tài)，從而使腫瘤細(xì)胞分裂增殖，其中以BRAF V600E突變最為常見。
圖 1 MAPK信號(hào)通路
03.BRAF抑制劑治療BRAF陽性突變黑色素瘤
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2011年8月批準(zhǔn)維莫非尼上市，用于BRAF突變進(jìn)展期黑色素瘤的治療。同時(shí)，維莫非尼于2017年3月獲批在中國(guó)上市，用于BRAF V600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。一項(xiàng)入組675例患者的研究表明維莫非尼顯著提高了患者的總體緩解率（ORR，由9%增至57%），延長(zhǎng)了患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS，由1.6個(gè)月延長(zhǎng)至6.9個(gè)月，P＜0.001）和總生存期（OS，由9.7個(gè)月延長(zhǎng)至13.6個(gè)月，P=0.0008）[3]。Si等[4]針對(duì)中國(guó)BRAF V600突變陽性晚期黑色素瘤Ⅰ期研究中納入46例中國(guó)初治以及復(fù)治晚期黑色素瘤患者，結(jié)果顯示維莫非尼在中國(guó)患者中的療效ORR為52.2%，中位PFS為8.3個(gè)月，中位OS為13.5個(gè)月，且安全性可控。
表1維莫非尼單藥在晚期黑色素瘤中應(yīng)用的主要研究[5]
此外，F(xiàn)DA于2013年5月批準(zhǔn)繼維莫非尼后的另一種BRAF抑制劑達(dá)拉非尼上市。部分BRAF抑制劑單藥治療患者在半年至一年后出現(xiàn)耐藥，研究表明BRAF抑制劑的耐藥機(jī)制主要包括：上游NRAS基因突變活化、下游MEK或ERK基因突變活化等，繼而導(dǎo)致疾病進(jìn)展。
04.達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF陽性突變黑色素
基于單藥治療出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象，采用聯(lián)合療法可能能夠更廣泛持久地抑制MAPK通路的激活。因此，F(xiàn)AD于2014年批準(zhǔn)達(dá)拉非尼（BRAF抑制劑）聯(lián)合曲美替尼（MEK抑制劑）治療BRAF V600E/K突變型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。同時(shí)，2019年12月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局宣布，達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合治療藥物在中國(guó)獲批上市，適用于治療BRAF V600突變陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
2017年9月發(fā)表于新英格蘭雜志上的一項(xiàng)研究針對(duì)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對(duì)III期BRAF V600突變黑色素瘤患者的術(shù)后效果進(jìn)行評(píng)估。該項(xiàng)研究共納入870名完成手術(shù)的III期BRAF V600突變黑色素瘤患者，隨機(jī)將其分為兩組，聯(lián)合治療組患者接受達(dá)拉非尼（150mg，每日兩次）聯(lián)合曲美替尼（2mg，每日一次）治療（n=438）；對(duì)照組患者接受兩片匹配的安慰劑治療（n=432），持續(xù)12個(gè)月，平均隨訪期為2.8年。結(jié)果表明聯(lián)合治療組3年無進(jìn)展生存率為58%，對(duì)照組為39%（95%CI，0.39-0.58；P＜0.001）。聯(lián)合治療組3年總生存率為86%，對(duì)照組為77%，且未發(fā)生嚴(yán)重安全事件[6]。
圖2III期BRAF V600突變黑色素瘤患者3年無進(jìn)展生存率和總生存率
2019年7月發(fā)表于新英格蘭雜志上的另一項(xiàng)研究納入563名BRAF陽性突變黑色素瘤患者接受達(dá)拉非尼（150mg，每日兩次）聯(lián)合曲美替尼（2mg，每日一次）治療，并將其隨機(jī)分為COMBI-D組（n=211，主要觀察無進(jìn)展生存期）及COMBI-V組（n=352，主要觀察總生存期），平均隨訪期為22個(gè)月（0-76月）。結(jié)果表明COMBI-D組4年無進(jìn)展生存率為21%（95%CI，17-24），5年無進(jìn)展生存率為19%（95%CI，15-22）；COMBI-D組4年總存率為37%（95%CI，33-42），5年總生存率為34%（95%CI，30-38）。109名患者出現(xiàn)完全緩解，5年總生存率達(dá)71%（95%CI，62-79）[7]。
圖3 BRAF陽性突變黑色素瘤患者無進(jìn)展生存率和總生存率
05.小結(jié)
BRAF基因突變?cè)诤谏亓鲋衅鹬陵P(guān)重要的作用，針對(duì)檢出BRAF V600突變的患者進(jìn)行BRAF抑制劑單藥或聯(lián)合MEK抑制劑治療均具有較好的臨床療效。因此，及時(shí)進(jìn)行BRAF基因檢測(cè)有助于評(píng)估患者是否需要使用靶向藥物，制定精準(zhǔn)治療方案。
參考文獻(xiàn)
[1]毛愛迪,陳愛軍,王萍.惡性黑色素瘤治療最新研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2021,50(20):3581-3585.
[2] 趙辨.中國(guó)臨床皮膚病學(xué)[M].第2版.南京:江蘇科技技術(shù)出版社,2017.
[3] McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in braf (v600e) and braf (v600k) mutation-positive melanoma